西奈山伊坎醫學院糖尿病、肥胖和代謝研究所(DOMI)的一組研究人員已經確定了一個保護和再生β細胞(β細胞)的治療靶點，β細胞是胰腺中產生和分布胰島素的細胞，這可能會改變二型糖尿病患者的游戲規則。這一發現可以預防胰島素抵抗，從而給全世界數百萬人帶來重大益處。這項研究的結果發表在自然通訊七月。
 

 

　　所有主要形式的糖尿病都是由β細胞質量不足引起的。當體內血糖水平升高時，例如對高脂肪飲食的反應，β細胞通過產生和釋放更多的胰島素來控制血糖水平。但長期高血糖，即高血糖癥，會損害β細胞產生和分泌胰島素的能力。這導致葡萄糖水平不斷升高和β細胞功能不斷下降的惡性循環，導致β細胞死亡——這種現象稱為葡萄糖毒性。因此，β細胞的保存和再生是糖尿病的治療目標。

 

　　西奈山研究小組發現了一種似乎與β細胞保存和再生有關的分子機制，涉及碳水化合物反應元件結合蛋白(ChREBP)。研究人員表明，由于高脂肪飲食或顯著的葡萄糖暴露，體內對胰島素的需求增加，這種蛋白質ChREBPβ的超活性亞型的產生對于產生更多的β細胞是必要的。然而，長期的、增加的葡萄糖代謝會導致ChREBPβ過度產生的惡性循環，導致β細胞中的葡萄糖毒性和隨后的死亡。

 

　　研究小組發現，通過增加一種替代形式的蛋白質ChREBP的表達，或者通過激活小鼠和人類β細胞中的核因子-紅系因子2 (Nrf2) -一種保護細胞免受氧化損傷的蛋白質，可以抵消ChREBPβ的影響和他們觀察到的β細胞死亡，從而保持β細胞的質量。

 

　　“傳統上，ChREBP被認為是葡萄糖毒性的介質，但我們注意到一種形式，ChREBPa，似乎可以保護β細胞，”唐納德·斯科特博士說，他是伊坎西奈山醫學院(內分泌學、糖尿病和骨病)的教授，也是DOMI和明迪希兒童健康與發展研究所的成員。“通過使用我們開發的工具，使我們能夠獨立地詢問這些亞型，我們發現ChREBPβ在β細胞的逐漸破壞中起著關鍵作用。因此，我們認為它是高血糖和葡萄糖毒性的標志。”

 

　　“此外，我們發現如果你去除ChREBPβ或在藥理學上抵消它，你可以減輕葡萄糖毒性的影響并保護這些細胞。這一令人興奮的發現為開發針對這一分子機制的治療藥物、有效阻斷ChREBPβ的產生、從而保護β細胞質量創造了機會。這不僅可以解決多年來推動糖尿病研究的挑戰，還可以防止二型糖尿病患者因β細胞數量減少而對胰島素產生依賴，這將對生活質量和結果產生重大影響。”

 

　　基于這些發現，研究小組有興趣探索ChREBPβ過量產生對1型糖尿病患者的影響，1型糖尿病與二型糖尿病不同，胰腺不產生任何胰島素。該小組還對篩選更多的分子機制感興趣，這些機制有可能阻止ChREBPβ的產生，從而防止葡萄糖毒性和隨后的β細胞死亡。此外，有計劃調查在這項研究中觀察到的惡性循環是否發生在表達ChREBPβ的其他組織中，如腎臟、肝臟和脂肪或身體脂肪，從而可能導致糖尿病并發癥。

 

　　“這項研究之所以成為可能，是因為它匯集了DOMI在RNA測序、三維成像和生物信息學等領域的全部專業知識。我們的發現為保護現有的β細胞群和開發新的治療方法提供了基礎，這些方法有可能成功防止數千名二型糖尿病患者發展為胰島素依賴，”該研究的主要作者、伊坎西奈山醫學院助理教授Liora S. Katz博士說。