二型糖尿病或T2D是一種以胰島素抵抗為特征的慢性疾病，在美國影響著3420萬人。另有8800萬成年人患有糖尿病前期，這意味著如果他們不接受預防性護理，他們可能會患糖尿病。T2D的風險因素包括衰老、遺傳和肥胖。2013年至2016年間，估計89%被診斷患有T2D的成年人肥胖。

 

　　與肥胖和T2D相關的不規則脂質代謝被稱為糖尿病性血脂異常，包括血漿甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇升高。這種血脂異常發生在70%的T2D病例中，并與較高的繼發性疾病如心血管疾病相關。通過質譜分析，研究人員發現血脂異常與血漿中300多種脂質種類的增加有關，越來越多的證據表明，脂質作為信號分子有助于T2D。

 

　　酰基肉堿是糖尿病血脂異常患者血漿中升高的脂質類別之一，在轉運和信號傳導中發揮作用。在細胞中，當脂肪酸通過肉毒堿棕櫚酰轉移酶1或CPT1與線粒體外膜上的肉毒堿結合時，就會產生酰基肉毒堿。然后酰基肉毒堿被轉運到線粒體基質中，在那里它們被轉化回游離肉毒堿和脂肪酸，通過β-氧化被分解以產生能量。酰基肉堿也可以逃避線粒體進入，并輸出到血漿中。
 

酰基肉毒堿可以使用質譜法在血漿中測量，并且與胰島素抵抗相關，這可以作為二型糖尿病發展的警告信號。
對于運動和寒冷暴露等壓力，胰島素信號有助于快速燃料轉換，使酰基肉堿在這些狀態下有益。
 

　　血漿酰基肉堿有助于肥胖和T2D患者的胰島素抵抗。CPT1基因缺失的小鼠具有較低的血漿酰基肉堿和較高的胰島素敏感性，而具有更活躍形式的CPT1的小鼠具有較高水平的酰基肉堿和胰島素抵抗。

 

　　那么，為什么酰基肉堿會發出胰島素抵抗的信號呢？

 

　　血漿酰基肉堿在糖尿病中增加，但在正常應激如運動和寒冷暴露中也會增加。黛博拉·穆伊歐的實驗室杜克大學的研究表明，肌肉中酰基肉堿處理的缺失導致運動不耐受，我們實驗室的工作證實，CPT1缺失的小鼠不耐寒。CPT1的一個變體在格陵蘭、阿拉斯加和加拿大的因紐特人中很豐富。威斯康星大學麥迪遜分校實驗室的工作描述了這種CPT1變體如何具有組成型活性，導致更高的酰基肉堿水平，這將有利于應對因紐特人居住的寒冷環境。

 

　　勞累和寒冷導致生物體迅速將燃料來源從葡萄糖轉換為脂類。由于胰島素刺激葡萄糖攝取，胰島素抵抗可能有利于向脂質的轉化。酰基肉堿信號可以增強胰島素抵抗，以促進燃料轉換，但問題是如何。

 

　　隨著糖尿病前期和糖尿病患病率的增加，我們必須識別早期預警信號并了解潛在的病理生物學。酰基肉堿是難題的一部分；關于它們在T2D的運輸和管理問題仍然隱現。了解酰基肉堿如何為胰島素抵抗提供信號，以及它們在正常生理(如冷應激)中的功能作用，可以成為T2D治療干預的關鍵。