對1型糖尿病(T1D)病因的研究通常側重于自身免疫反應,即免疫系統破壞產生胰島素的胰島β細胞。芝加哥大學科學家最新報道的一項研究關注的是β細胞在引發自身免疫中的作用,并發現敲除遺傳上傾向于患T1D的小鼠β細胞中的促炎基因,可以保護β細胞群,防止動物患糖尿病。
研究結果還提高了一種可能性,即增加β細胞上PD-L1水平的新藥可能用于阻止免疫系統破壞β細胞,并防止高?;蛟绨l患者發生T1D。
芝加哥大學糖尿病轉化研究中心主任、醫學教授、醫學博士Raghavendra Mirmira說:“免疫系統不會在某一天決定攻擊你的β細胞。“我們的想法是,β細胞本身以某種方式從根本上改變了自己,從而產生了免疫力。當我們去除這種基因時,β細胞不再向免疫系統發送信號,免疫攻擊被完全抑制,即使我們沒有接觸免疫系統。這告訴我們,β細胞和免疫細胞之間存在復雜的對話,如果你干預這種對話,你就可以預防糖尿病。”
米爾米拉和他的同事在2007年報告了他們的研究細胞報告,在一篇題為,”在自身免疫性糖尿病中,胰島細胞中的促炎信號傳播致病性免疫細胞的侵襲他們的結論是,“我們的結果支持細胞中的炎癥信號在1型糖尿病進展過程中促進自身免疫的論點。"
作者解釋說,T1D是一種自身免疫性疾病,導致胰島中分泌胰島素的β細胞丟失。β細胞數量的減少導致無法維持葡萄糖穩態,因此T1D患者需要終身胰島素治療。
該團隊繼續說,主要來自對非肥胖糖尿病小鼠(NOD)的研究的傳統觀點認為,T1D是由于對β細胞蛋白的免疫耐受性喪失所致,因此疾病易感性在很大程度上與免疫系統的特征有關。使用免疫抑制劑治療NOD小鼠預防或逆轉糖尿病的觀察結果支持了這一觀點。“這些干預措施中的一些也適用于人類T1D,”研究人員指出,“盡管沒有免疫抑制劑或耐受性誘導劑的研究能夠完全預防或逆轉這種疾病。”
最近,有人提出,可能是β細胞代表了“與免疫細胞對話的中心”,因此β細胞表達或分泌的蛋白質最終決定了免疫細胞的致病性,研究人員繼續說道。
2012年,芝加哥大學的研究副教授和該研究的共同高級作者Sarah Tersey博士領導了一個項目,該項目是第一個提出β細胞可能是T1D發展中的核心角色的項目。“這使我們能夠理解導致1型糖尿病發展的潛在機制,”Tersey說。“這是該領域一個巨大的、不斷變化的部分,我們更加關注β細胞的作用,而不僅僅是自身免疫。”
在最新報道的研究中,研究小組使用遺傳工具敲除或刪除了NOD小鼠中一種叫做Alox15的基因,這種基因在遺傳上容易患T1D。“…我們刪除了非肥胖糖尿病小鼠β細胞中編碼12/15-脂氧合酶(Alox15)的促炎基因,在糖尿病前期時間點,胰島炎癥是其特征。”已知由Alox15編碼的12/15-脂氧合酶(12/15-LOX)參與在β細胞中產生炎癥的過程。“Alox15也在β細胞中表達,并且在具有T1D風險的人的胰島和已建立T1D的個體的殘余含胰島素的胰島中特征性地升高,”科學家指出。“……先前的觀察使我們假設胰島中的12/15-LOX可能控制在b細胞和免疫細胞之間傳播串擾的炎性級聯反應。”
該團隊最新報道的研究是米爾米拉和他實驗室的幾名成員在印第安納大學時開始的長期合作的結果。紐約醫學院醫學院院長兼醫學和藥理學教授Jerry Nadler醫學博士發現了12/15-脂氧合酶的作用,范德比爾特大學醫學、細胞和發育生物學以及分子生理學和生物物理學教授Maureen Gannon博士提供了一種用于研究的小鼠品系,當給予藥物他莫昔芬時,可以敲除Alox15基因。
他們的實驗結果證實,在實驗小鼠中刪除Alox15保留了β細胞,減少了浸潤胰島環境的免疫T細胞的數量,并阻止了雄性和雌性動物中T1D的發展。這些小鼠還表現出編碼一種叫做PD-L1的蛋白質的基因表達增加,這種蛋白質抑制自身免疫。他們寫道:“β細胞中缺乏Alox15的小鼠表現出表達編碼蛋白質程序性死亡配體1 (PDL1)的基因的β細胞群增加,該配體1與免疫細胞上的受體結合以抑制自身免疫。”“我們的研究結果表明,在缺乏Alox15的情況下,β細胞上PD-L1的生成增加,這可能至少部分地解釋了導致抑制胰島素炎和效應T細胞亞型以及保護T1D的細胞串擾。”
這項研究與利用免疫系統對抗腫瘤的癌癥治療有著有趣的聯系。癌細胞經常表達PD-L1蛋白來抑制免疫系統和逃避身體的防御。檢查點抑制劑針對這種蛋白質,通過抑制或消除PD-L1剎車,有效地釋放免疫系統攻擊腫瘤。在年的研究中細胞報告通過阻止免疫系統攻擊β細胞,基因敲除小鼠體內增加的PD-L1達到了預期的目的。
Tersey和他的同事們隨后在人類β細胞上測試了一種名叫ML355的藥物,它可以抑制12/15-脂肪氧合酶。他們發現這種藥物增加了PD-L1的水平,這表明它可以中斷自身免疫反應,防止糖尿病的發展。理想情況下,這種藥物可以用于因家族史而處于T1D高風險并表現出T1D發展早期跡象的個體,或者用于T1D診斷后不久的患者,因此在胰腺受到太多損害之前。Mirmira和他的團隊正在采取第一步,開始臨床試驗,以測試使用ML355的可能治療方法。
“這項研究肯定表明,抑制人體內的酶可以增加PD-L1的水平,這是非常有希望的,”Mirmira說。“有了β細胞靶向治療,我們相信只要疾病還沒有發展到β細胞被大規模破壞的程度,就可以在這個過程開始之前抓住一個人,并完全阻止疾病的發展。”