研究人員已經確定血液中檢測到的淀粉樣β(aβ)源自外周組織，該肽作用于胰腺β細胞以抑制胰島素分泌，從而調節血糖水平。這項研究敦促我們在使用血液Aβ水平作為阿爾茨海默病(AD)的診斷標志時要小心，發表在美國國家科學院學報.
 

 

　　大阪市立大學醫學研究生院轉化神經科學系教授Takami Tomiyama說:“這項工作在大約11年后終于發表了。"這不僅是一項學術發現，而且對我們如何診斷AD也有意義."

 

　　在已知的基礎上，這項研究試圖探索一些未知。首先，由于AD是由Aβ在腦中的累積引起的，因此認為血液中的Aβ水平反映了腦中的病理，并且目前被用作診斷標記。然而，Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP)通過β-和γ-分泌酶這兩種酶的作用，這種機制在許多機體的周圍組織，不僅在大腦中，導致血液Aβ的來源仍然未知。第二，流行病學研究已經表明二型糖尿病是AD發展的一個強風險因素，然而這兩種疾病之間的聯系機制也一直困擾著研究人員。

 

　　“在我們之前對注射了葡萄糖Tomiyama教授解釋說，“我們發現葡萄糖會短暫增加胰島素在15分鐘時達到峰值，但血液Aβ水平在大約30-120分鐘后達到峰值。此外，以前的研究表明，口服葡萄糖可以增加AD患者的血液Aβ水平。這些發現使教授和他的研究小組探索了血液Aβ是由外周組織(胰腺，脂肪紙巾、骨骼肌、肝臟等。)并且它可能有助于葡萄糖和胰島素的代謝。

 

　　首先，他們檢測了葡萄糖和胰島素對禁食16小時的小鼠血液Aβ水平的影響。收集血液樣本注射后0、15、30、45、60、120和180分鐘的尾靜脈顯示葡萄糖、胰島素和Aβ短暫增加，證實了先前的研究。

 

　　接下來，他們通過給不能產生Aβ的禁食小鼠(稱為APP敲除小鼠)施用Aβ和葡萄糖，探索Aβ對血液胰島素水平的影響。隨著時間的推移，測量血液樣本中的胰島素發現，Aβ抑制了葡萄糖刺激的胰島素升高。

 

　　鑒于血液Aβ水平在引入葡萄糖和胰島素后立即發生變化，研究小組重點關注小鼠胰腺、脂肪組織、骨骼肌、肝臟和腎臟，以確定血液Aβ的來源。他們向分離的肝臟外周組織中加入葡萄糖和胰島素，并測量分泌的Aβ。結果表明，Aβ是在葡萄糖刺激下由胰腺分泌的脂肪組織, 骨骼肌、和肝臟的功能。不參與葡萄糖或胰島素代謝的腎臟在兩種刺激下都不分泌Aβ。他們還發現，當葡萄糖和Aβ加入胰腺組織時，分泌的胰島素水平受到抑制。

 

　　既然血液中Aβ的來源已經被闡明，研究小組希望將Aβ定位在所研究的外周組織中。“這將闡明與Aβ相關的細胞，”Tomiyama教授補充道。“除了為我們的發現提供進一步的驗證，這將為我們提供一個更詳細的圖片，從中我們可以得出結論，連接二型糖尿病和AD的可能機制。”

 

　　使用免疫組織化學來利用抗體與某些蛋白質結合的事實，研究小組從胰腺組織開始，只在胰島素(β細胞)中檢測aβ。研究小組還發現，注射葡萄糖的小鼠的β細胞對Aβ和胰島素的免疫反應較少，這表明在禁食期間，aβ和胰島素儲存在β細胞中，然后在葡萄糖的刺激下釋放到循環中。類似地，制備每個胰島素靶向器官的組織切片，并對Aβ和每個組織特異性的生物活性物質(稱為器官因子)進行免疫染色。在所有受試器官組織的器官因子中都發現了Aβ，當用胰島素刺激時，免疫反應較弱。

 

　　“我們的發現表明，Aβ和器官因子在禁食期間儲存，并在胰島素刺激下釋放到循環中，”Tomiyama教授補充說。“我們希望在未來的工作中全面了解外周Aβ的器官因子作用。”

 

　　除了解釋血液中Aβ的來源，研究結果還提出了一種機制，即二型糖尿病是AD發展的一個強風險因素。在糖尿病中，由于高水平的葡萄糖和胰島素，血液中的Aβ水平不斷升高。這抑制了Aβ離開大腦到達外周(通過血腦屏障和體液流經被稱為淋巴系統的腦實質，導致Aβ在腦中積聚并發展成AD。

 

　　“從這項研究中可以收集到其他更實際的建議，”Tomiyama教授總結道，“我們的數據表明，由于血液Aβ水平隨著飲食的變化而顯著波動，因此在診斷AD時應該特別小心血Aβ。"