日內瓦大學(UNIGE)科學家在小鼠模型中進行的一項研究結果提供了一種被稱為S100A9的蛋白質可以顯著改善胰島素缺乏癥(ID)的代謝的原理證明，并可能為糖尿病新療法的未來發展指明方向。研究人員多年來一直在研究基于S100A9蛋白的胰島素療法的替代方案。他們說，通過破譯工作中的生物機制，他們的研究還發現了一種以前未知的抗炎作用，這種作用可能被證明是超越糖尿病的關鍵。
 

 

　　最新報道的研究由UNIGE醫學院細胞生理學和代謝系教授兼糖尿病中心協調員Roberto Coppari博士領導，在自然通訊，標題為“肝臟非實質S100A9-TLR4-mTORC1軸使糖尿病酮生成正常化因此，S100A9是治療ID的現實的下一代生物制劑，ID是目前疫情的一種疾病。"

 

　　患有胰腺β細胞產生不足或甚至沒有胰島素的嚴重糖尿病的患者必須定期注射人工胰島素才能存活。2021年，胰島素療法迎來了它的100周年紀念，它可能挽救了數億1型糖尿病(T1D)或嚴重二型糖尿病(T2D)患者的生命。然而，如果劑量過高或過低，胰島素治療也不是沒有風險的，從長遠來看，它還會導致嚴重的代謝和心血管問題，甚至直接導致一些潛在的致命疾病。

 

　　因此，與正常人相比，胰島素依賴型糖尿病患者的預期壽命減少了約10-15年。“威脅生命的低血糖，對脂肪代謝的負面影響和膽固醇增加:這些都是胰島素的一些嚴重副作用，”科帕里說。“這就是為什么我們正在尋求開發更有效、更安全的補充或替代療法。”

 

　　研究小組進一步指出，盡管胰島素缺乏癥的治療不斷進步，但目前的方法在實現糖尿病患者充分的代謝控制方面是“次優的”。這一缺點可能是由于目前治療糖尿病的方法主要是以葡萄糖為中心，幾乎所有可用的和研究中的輔助療法都旨在改善高血糖癥。科學家指出，“除了糾正高血糖癥，還需要擴展治療方法。”

 

　　在糖尿病患者中，胰島素缺乏會導致酮的突然增加和血液酸化，這種機制稱為糖尿病酮癥酸中毒。這種致病的生酮作用可能是致命的。“當循環胰島素水平不足以抑制酮生成，從而導致酮體產生失控時，就會出現糖尿病性高酮血癥，”研究人員在他們的論文中解釋道。“如果嚴重，這種缺陷會導致糖尿病酮癥酸中毒(DKA；即由于酮體的低酸離解常數導致的血液酸化),這可能是致命的；因此，DKA需要緊急醫療救助。”

 

　　2019年，Coppari教授的團隊發現了一種叫做S100A9的蛋白質，它可以調節血糖、血脂和酮(當身體不再有足夠的葡萄糖發揮功能時，肝臟中脂肪酸氧化的產物)，而沒有胰島素的副作用。“然而，為了開發一種藥物，我們必須了解這種蛋白質是如何精確工作的，并在動物模型中證明它的有效性，”Girorgio Ramadori博士解釋說，他是Coppari教授實驗室的副研究員，也是這項研究的主要作者。

 

　　該團隊首先開始破譯S100A9在糖尿病小鼠模型中的作用模式。“事實證明，這種蛋白質在肝臟中起作用，”該研究的第一作者、研究小組的博士后研究員Gloria Ursino博士說。它激活TLR4受體，該受體位于某些細胞的膜上，但不在肝細胞上，肝細胞是肝臟的主要功能細胞從藥理學的角度來看，這一發現是一個好消息，因為這意味著S100A9不需要進入肝細胞才能發揮作用，并且應該允許簡單的注射給藥模式。

 

　　糖尿病酮癥酸中毒是威脅生命的急癥，每年影響2-4%的1型糖尿病患者。“肝臟中TLR4的激活控制了酮的產生，”烏爾西諾解釋道。“但是這種激活過程不會引發炎癥，而TLR4通常是促炎的。因此，S100A9-TLR4對話似乎是一種完全意想不到的抗炎藥物。”作者進一步解釋說，“從機制上來說，S100A9在細胞外以TLR4依賴的方式激活雷帕霉素復合物1 (mTORC1)的機制靶點……從治療上來說，重組S100A9的給藥抑制了酮生成，改善了高血糖癥，而沒有引起糖尿病小鼠的低血糖癥。”

 

　　此外，科學家們還檢查了到達急診室的嚴重胰島素缺乏的糖尿病患者的血液。“檢測到S100A9有輕微但不充分的自然增加，”Ramadori說。"因此，額外給予S100A9有望增強這種代償機制."正如該團隊在發表的論文中指出的，“酮癥酸中毒患者的循環S100A9僅略微增加，因此揭示了一個機會之窗，即通過藥物增加S100A9來防止無限制的酮生成。”

 

　　在他們的討論中，作者總結道，“在這項研究中，通過產生和評估糖尿病高酮血癥的各種基因工程動物模型，我們確定了S100A9的高酮血癥正常化效應背后的位點(即肝臟)和關鍵分子和細胞成分(即非實質肝細胞中的TLR4和mTORC1)。此外，我們展示了臨床前和觀察性臨床數據，表明重組S100A9是一種假定的研究藥物，顯示出具有治療潛力的安全性和有效性。'

 

　　雖然已經探索了聯合藥物治療糖尿病的想法，但以前的研究集中在增加胰島素敏感性的策略上。“但這只在較低劑量下產生相同的結果，”科帕里評論道。“胰島素治療的副作用是一樣的。在這里，我們提出了一種完全不同的策略，使用一種不依賴于胰島素的藥物，既不會引發低血糖，也不會破壞脂肪代謝。”

 

　　科學家們最初的目標是測試他們的藥物與低劑量胰島素的結合，但他們不排除未來在特定條件下單獨施用S100A9蛋白的可能性。為了進一步開發這種治療方法，科帕里和拉馬多里成立了一家新公司，自然療法，得到了UNITEC(UNIGE技術轉讓辦公室)和FONGIT(日內瓦州支持技術創業的主要基金會)的支持。