耶魯大學(xué)的研究人員正在研究糖尿病藥物二甲雙胍的作用機(jī)制，他們現(xiàn)在已經(jīng)闡明了該藥物的模型及其在治療二型糖尿病方面的作用。
 

 

　　這研究學(xué)習(xí)通過耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌學(xué)、細(xì)胞和分子生理學(xué)教授杰拉爾德·舒爾曼的實驗室發(fā)表在《國家科學(xué)院學(xué)報》上。這項研究由第一作者24歲的特拉西·拉莫亞lead領(lǐng)導(dǎo)，她目前是舒爾曼實驗室的博士生。二甲雙胍用于治療二型糖尿病已經(jīng)超過半個世紀(jì)，但直到最近，研究才能夠破譯其真正的作用途徑，并推翻了以前的理論。

 

　　“二十多年來，我的實驗室一直在探索二甲雙胍降低二型糖尿病患者血糖的機(jī)制，”舒爾曼說。“我們從人體生理學(xué)研究開始，證明二甲雙胍的主要作用是減少肝臟糖異生。”

 

　　二型糖尿病削弱了身體調(diào)節(jié)和利用葡萄糖或單糖作為燃料的方式。兩個主要原因是胰腺產(chǎn)生的胰島素不足和細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)差。胰島素是一種激素，可以促進(jìn)血液中的單糖進(jìn)入身體細(xì)胞。由于這些缺陷，血糖水平長期持續(xù)上升，直到循環(huán)、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的器官受到損害。

 

　　此外，還有許多其他過程可以增加血糖水平，如糖異生，其中肝臟從非葡萄糖原料如氨基酸或乳酸產(chǎn)生葡萄糖。以前的研究表明，二甲雙胍通過抑制細(xì)胞線粒體中的代謝復(fù)合物來抑制糖異生過程，從而降低血糖水平。

 

　　線粒體都有負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量的電子傳遞鏈，有四種參與的蛋白質(zhì)復(fù)合物通過一系列反應(yīng)釋放能量。在這項研究之前，人們普遍認(rèn)為二甲雙胍抑制復(fù)合物I(這些產(chǎn)生能量的復(fù)合物中的第一種和最大的一種)來抑制肝臟中的糖異生過程。

 

　　在研究二甲雙胍抑制糖異生的分子基礎(chǔ)后，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍抑制線粒體酶甘油3-磷酸脫氫酶或GPD2。他們最近的研究表明，二甲雙胍和其他化學(xué)相關(guān)化合物抑制甘油轉(zhuǎn)化為葡萄糖，并通過抑制線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈的第四復(fù)合物，復(fù)合物IV，間接抑制GPD2。這表明復(fù)合物I抑制不太可能是二甲雙胍的臨床顯著機(jī)制。

 

　　“甘油-3-磷酸脫氫酶，或GPD2，催化肝臟將甘油轉(zhuǎn)化為葡萄糖(甘油糖異生)過程中的一個步驟，我們在這里表明，事實上，二甲雙胍和其他胍類/雙胍類藥物在體內(nèi)顯著減少了甘油的糖異生，”LaMoia寫道。“這在臨床上非常重要，因為在二型糖尿病患者中甘油的糖異生失調(diào)，導(dǎo)致肝臟葡萄糖產(chǎn)量增加。因此，我們認(rèn)為這解釋了為什么二甲雙胍對二型糖尿病患者的降糖效果比非患者更明顯。”

 

　　換句話說，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過抑制復(fù)合物IV來抑制GPD2，復(fù)合物IV反過來阻止甘油轉(zhuǎn)化為葡萄糖的催化作用，并阻止肝臟中高水平的糖異生。為了實驗測試這一點，研究人員開發(fā)了一種肝臟切片系統(tǒng)，與使用肝細(xì)胞或肝細(xì)胞來評估肝臟葡萄糖產(chǎn)生率的標(biāo)準(zhǔn)模型相反。肝臟切片系統(tǒng)的優(yōu)點是保持肝臟組織完整，允許其他結(jié)構(gòu)和細(xì)胞如血管保持存在。

 

　　然后，研究人員能夠測量每個肝臟切片產(chǎn)生多少葡萄糖，并在插入復(fù)合物IV和其他不同條件的適當(dāng)抑制劑后釋放到實驗環(huán)境中。LaMoia補(bǔ)充說，該系統(tǒng)的另一個好處是，對活著的嚙齒動物有毒的藥物，如氰化物，可以用于肝臟切片。

 

　　“論文的另一個發(fā)現(xiàn)是二甲雙胍防止甘油變成血糖，”25歲的布蘭登·哈伯德·GRD寫道，他目前是舒爾曼實驗室的博士生。“脂肪分解過程中會釋放甘油，我們發(fā)現(xiàn)在某些情況下，40%的血糖來自甘油。由于血糖的這么大一部分可以來自甘油，這使得甘油成為血糖過高的糖尿病中特別重要的目標(biāo)底物。”

 

　　LaMoia補(bǔ)充說，有一些關(guān)鍵原因?qū)е掠斜匾私舛纂p胍的真實機(jī)制，例如減輕處方患者的副作用以及將該藥物應(yīng)用于其他適應(yīng)癥。一些患者出現(xiàn)胃腸道副作用，這可能會禁止使用二甲雙胍，但了解其機(jī)制可能有助于減輕副作用，因為它是二型糖尿病最有效的治療方法之一。

 

　　此外，研究表明，除了二型糖尿病，二甲雙胍對其他疾病也有好處，如心血管疾病、衰老和某些癌癥。因此，對二甲雙胍作用機(jī)制的更深入了解也可以為二甲雙胍在這些適應(yīng)癥中的應(yīng)用開辟道路。

 

　　“二甲雙胍是目前世界上最廣泛使用的處方藥之一，它現(xiàn)在不僅用于治療二型糖尿病，還用于治療某些癌癥和衰老，”舒爾曼補(bǔ)充說。“我的希望是，對二甲雙胍作用機(jī)制的更好理解將導(dǎo)致二型糖尿病、癌癥的新療法，并促進(jìn)健康老齡化。”