青少年成熟型糖尿病(MODY)是一種由單基因突變引起的疾病。通常受MODY影響的基因對β細胞的發育和功能非常重要，β細胞對維持體內胰島素和胰高血糖素的平衡至關重要。MODY發生在25歲以下的年輕人中，并表現出非常多樣的疾病特征，一些患者需要使用飲食和藥物治療，而另一些患者需要使用胰島素注射來控制疾病。
 

 

　　Ana-Maria Cujba博士和Mario Alvarez-Fallas博士在Rocio Sancho博士的實驗室進行的研究中發表的一篇新論文揭示了HNF1A(肝細胞核因子1A)基因中最常見的MODY3突變如何導致糖尿病。研究人員對攜帶相同基因突變的患者的不同MODY特征很感興趣，即使是在同一個家庭中。

 

　　在培養皿中他們區分了人類誘導的多能干細胞(iPSCs)在體外從MODY3患者向β細胞譜系轉化。他們從健康和MODY3 iPSCs中獲得胰腺類器官(簡單和微觀的“微型器官”)，以了解突變對β細胞發育和功能的影響。他們發現，MODY3突變導致較短的HNF1A蛋白的形成，這種蛋白削弱了其自身和HNF1B的結合，因此減少了對β細胞發育重要的基因的表達。反過來，這導致了MODY3細胞系的發育缺陷，減少了體外功能性胰腺祖細胞和β細胞的形成。

 

　　“盡管小鼠模型和單基因糖尿病相關基因的基因敲除模型有助于了解這種疾病的一般方面，但我們的研究強調了使用患者特異性突變結合人類iPSC衍生的胰腺模型來解讀該疾病更微妙和未知方面的重要性，”Sancho說

 

　　本研究中使用的MODY3患者株系觀察到的表型多樣性表明，根據遺傳背景和其他臨床因素，突變可能會產生或輕或重的影響，這有助于研究人員更好地了解對MODY3疾病反應的多樣性。

 

　　“我們建立了一個體外人類胰腺祖細胞器官樣模型，揭示了MODY3突變在胰腺發育早期和晚期的影響。因此，我們相信我們的類器官模型可以被科學界了解單基因和多基因糖尿病的其他亞型，”Cujba說