對免疫學家來說，1型糖尿病等自身免疫性疾病與癌癥截然相反。前者，免疫系統超速運轉，無情地攻擊人體自身器官，最終導致疾病；對于癌癥，免疫系統關閉，無法發動攻擊來阻止癌癥的形成。
 

 

　　為什么這兩種情況下免疫系統的表現如此不同？沒人知道。

 

　　紀念斯隆-凱特琳癌癥中心斯隆·凱特林研究所(SKI)的腫瘤免疫學家Andrea Schietinger說:“這在該領域是一個真正的謎”，他研究癌癥中的免疫細胞功能障礙現象。

 

　　“我們認為，如果我們能夠弄清楚自身免疫T細胞是如何編程的，那么我們就可以將這些信息應用于腫瘤特異性T細胞，使它們成為更有效的癌癥殺手。”

 

　　這有點冒險。為了開展這個雄心勃勃的研究項目，Schietinger博士在2017年被授予美國國立衛生研究院(NIH)主任新創新者獎，這是一個專門支持高風險、高回報科學的資助機會。該項目成為Schietinger博士的研究團隊的合作成果，特別是該實驗室的醫學博士/博士生Sofia Vaccarino Gearty，以及來自Weill Cornell Medicine的科學家Doron Betel、Friederike Dündar和Paul Zumbo。

 

　　現在，四年后，結果出來了。研究人員在雜志上報道自然，2021年11月30日，自體免疫T細胞繼續戰斗的能力依賴于一群干細胞樣T細胞，這些干細胞樣T細胞不斷補充自身反應性T細胞的儲備。這種類型的干細胞樣T細胞以前從未在自身免疫性疾病中見過，研究人員認為它可以為改善自身免疫性疾病和癌癥的治療提供重要的經驗。

 

 

　　1型糖尿病是由身體開始產生T細胞引起的，T細胞能夠特異性識別并殺死胰腺的胰島素分泌細胞。這些被稱為β細胞。當80%或更多的β細胞被殺死時，身體就不能再調節血液中的葡萄糖水平，從而導致糖尿病。

 

　　為了探索1型糖尿病的獨特之處，研究人員轉向了該疾病的小鼠模型，該模型密切反映了患有該疾病的人的情況。他們使用一種技術來標記“殺手”(CD8) T細胞，這種細胞可以識別并殺死β細胞。這使得研究人員能夠看到T細胞從哪里來，去哪里。然后，研究小組在老鼠身上跟蹤這些T細胞超過30周。

 

　　像所有免疫細胞一樣，CD8 T細胞在淋巴管中穿過身體，這些淋巴管定期與作為“倉庫”的淋巴結相交，在那里免疫細胞遇到來自微生物或癌癥等潛在威脅的指示性標記(稱為抗原)。從這些淋巴結，T細胞然后進入組織，在那里他們去攻擊。對于糖尿病中的自身反應性T細胞，這些細胞從胰腺附近的淋巴結進入胰腺本身，在那里它們發現并殺死β細胞。

 

　　通過仔細研究這些細胞的旅程，研究人員能夠看到淋巴結中的T細胞與胰腺中的T細胞相比具有一些獨特的屬性。特別是，淋巴結中的T細胞有標記表明它們是干細胞。胰腺中的T細胞沒有這些標記。

 

　　研究人員注意到了其他奇怪的現象。T細胞在胰腺中沒有持續很長時間。相反，他們殺死了一些β細胞，然后他們自己也死了。但是，一批新的自身反應T細胞不斷抵達胰腺，取代那些死亡的細胞。

 

　　對科學家來說，這表明淋巴結中的T細胞充當干細胞，繼續再生胰腺中自我反應T細胞的供應。它為長期以來的困惑提供了答案，即為什么自身反應性T細胞不會像腫瘤特異性T細胞那樣耗盡:它們不斷被取代。

 

　　事實上，正是自身反應性T細胞的不斷更新構成了糖尿病這種自身免疫性疾病；如果T細胞沒有被取代，它們就不會引發疾病，因為它們死得太快了。

 

 

　　這似乎是正在發生的事情。但是為了證明干細胞是導致疾病的原因，科學家們做了另一個實驗。他們將一些這樣的細胞轉移到一只新的老鼠身上，觀察老鼠是否會患上糖尿病。果然，只轉移10個細胞就足以導致老鼠患糖尿病。不僅如此，將新患糖尿病的老鼠身上的一些細胞轉移到第三只老鼠身上，就足以使新患糖尿病的老鼠患上糖尿病。如此反復，持續了七個多月。

 

　　相比之下，將成千上萬的胰腺T細胞移植到一只新的小鼠身上不會導致這種疾病。這告訴研究人員，干細胞樣細胞群對導致疾病至關重要。

 

　　接下來，他們問如果T細胞不能遷移到胰腺會發生什么。研究人員知道有一種藥物可以阻止T細胞遷移出淋巴結。當研究人員給他們的小鼠服用這種藥物時，小鼠免受糖尿病的影響——表面上是因為胰腺中瀕臨死亡的T細胞無法被新的T細胞取代。這項實驗進一步證明了這種干細胞樣細胞群在致病中的重要性。

 

　　這種干細胞樣細胞群以前從未與1型糖尿病有關，Schietinger博士認為這也可能是其他自身免疫性疾病的一個特征。

 

 

　　六年前，當Schietinger博士開始滑雪時，她從未想到自己會從事糖尿病方面的工作。“我以為人們會期望，作為一名腫瘤免疫學家，我將只研究癌癥，但事實并非如此，”她說。“SKI非常堅定地致力于支持基礎科學的發展。這是讓在這里工作變得如此特別的原因之一。”

 

　　她和她的團隊正在與MSK大學和其他機構的糖尿病專家合作，研究下一組令人興奮的問題。

 

　　最終，他們希望能夠治療自身免疫性疾病，并將這些經驗從糖尿病轉化為癌癥，以幫助免疫細胞更長時間地對抗癌癥。

 

　　這項研究得到了美國國立衛生研究院(NIH)醫學科學家培訓計劃贈款(T32GM007739)、美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(F30DK122691)、美國國家癌癥研究所(DP2CA225212)、癌癥研究所勞埃德老星獎、喬西·羅伯遜基金會、MSKCC核心贈款(P30CA008748)、威爾康奈爾醫學核心實驗室中心、MSKCC TROT計劃(5T32CA160001)、GMTEC博士后這項研究的作者宣稱沒有相互競爭的經濟利益。