斯克里普斯研究所的一組科學(xué)家對一種新策略進(jìn)行了有希望的早期測試，這種策略有朝一日可能被用于預(yù)防或治療二型糖尿病。
 

 

　　科學(xué)家們的研究結(jié)果發(fā)表在自然通訊，在肥胖小鼠身上測試了一種名為IXA4的實驗化合物。他們表明，這種化合物激活了一種天然的信號通路，保護動物免受有害的、肥胖驅(qū)動的代謝變化的影響，而這些變化通常會導(dǎo)致糖尿病。

 

　　斯克里普斯研究公司的盧克·懷斯曼博士說:“用這種化合物，我們能夠在肝臟和胰腺中激活這種途徑，這大大改善了肥胖動物的代謝健康。”。

 

　　“這是第一次有人證明以這種方式激活這種途徑的小分子可以治療活體動物的疾病，”博士恩里克·薩伊茲補充道。

 

　　這項研究是塞茲和懷斯曼實驗室之間的合作，他們都是斯克里普斯研究所分子醫(yī)學(xué)系的教授，也是這篇新論文的資深作者之一。

 

　　二型糖尿病仍然是一個主要的公共衛(wèi)生問題:僅在美國，估計就有大約3000萬人患有這種疾病。在超重和肥胖的驅(qū)動下，它的特點是失去了正常的血糖調(diào)節(jié)，并帶來了許多健康問題，包括更高的心臟病、中風(fēng)、腎病、神經(jīng)損傷、視網(wǎng)膜變性和一些癌癥的風(fēng)險。有許多治療二型糖尿病的藥物，但沒有一種對每個病人都有效。

 

　　幾年來，懷斯曼的實驗室一直在研究一種涉及兩種叫做IRE1和XBP1s的蛋白質(zhì)的信號通路。當(dāng)被某種類型的細(xì)胞壓力激活時，IRE1激活XBP1s，XBP1s進(jìn)而改變包括許多代謝基因在內(nèi)的一系列基因的活性，以努力減輕細(xì)胞壓力。先前的研究表明，至少在短期內(nèi)，這種途徑的活性可以保護肝臟和脂肪細(xì)胞免受肥胖引起的壓力——這種壓力會以促進(jìn)糖尿病的方式傷害這些細(xì)胞。

 

　　然而，IRE1/XBP1s途徑并不是一個簡單的糖尿病藥物靶點。過去的研究表明，長期保持IRE1/XBP1開啟最終會傷害細(xì)胞，引發(fā)炎癥并惡化整體代謝功能障礙。

 

　　懷斯曼說:“IRE1/XBP1s信號是對細(xì)胞壓力的反應(yīng)，一直保持這種狀態(tài)本質(zhì)上是告訴細(xì)胞壓力無法解決——所以細(xì)胞實際上是在自我殺死。

 

　　在這項新的研究中，研究人員表明，他們幾年前發(fā)現(xiàn)的化合物IXA4每次只能激活I(lǐng)RE1/XBP1s幾個小時。因為它允許IRE1關(guān)閉，所以原則上可以每天給藥，而不會觸發(fā)IRE1持續(xù)激活時出現(xiàn)的有害信號，使其成為探索人類治療的有希望的候選藥物。

 

　　該團隊使用IXA4治療高脂肪、高熱量飲食的肥胖小鼠。與未經(jīng)治療的肥胖小鼠相比，僅8周后，接受治療的小鼠的葡萄糖代謝和胰島素活性得到改善，肝臟中的脂肪堆積和炎癥減少，胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞沒有損失。

 

　　IXA4只能到達(dá)有限的一組組織，包括肝臟和胰腺，因此該團隊現(xiàn)在正在開發(fā)其他化合物，這些化合物可以進(jìn)入更廣泛的細(xì)胞，包括脂肪細(xì)胞。

 

　　“我們還在繼續(xù)與IXA4合作，作為其他代謝紊亂(如脂肪肝)的潛在治療方法，”Saez說。

 

　　這項研究的第一批作者是當(dāng)時懷斯曼實驗室的研究生Aparajita馬德哈萬博士和Saez實驗室的博士后研究員Bernard Kok博士。

 

　　IXA4是與杰弗瑞·凱利博士的實驗室合作開發(fā)的，他是斯克里普斯研究所的利塔·安嫩伯格·哈森化學(xué)教授。

 

　　這項工作由美國國立衛(wèi)生研究院資助。