根據(jù)最近的一項(xiàng)研究,如果肽更靈活,并且能在不同形狀之間來回移動,它們對糖尿病的治療就會更有效。
這項(xiàng)研究發(fā)表在“自然化學(xué)生物學(xué)雜志”上。
這一發(fā)現(xiàn)將有助于改善這些糖尿病藥物的藥物設(shè)計(jì),并可能有助于其他藥物的設(shè)計(jì)。治療性肽。
更廣泛地說,這一發(fā)現(xiàn)反駁了人們的共識,即人體中的分子信號機(jī)制是建立在擁有一個理想的、靜態(tài)的伙伴來激活細(xì)胞受體的基礎(chǔ)上的。生命的機(jī)械可能比以前想象的更有活力。
這種名為GLP-1的肽以前曾被認(rèn)為是一種螺旋狀的螺旋螺旋結(jié)構(gòu).與鎖定在這種螺旋形狀的肽相比,一種肽在其末端形成一個突然的扭結(jié),更好地激活了它的細(xì)胞靶點(diǎn),從而促進(jìn)了胰島素從胰腺中的釋放。很可能,在身體中,GLP-1能夠在這兩種形式之間來回切換,最大限度地發(fā)揮其效力。
負(fù)責(zé)這項(xiàng)新研究的威斯康星大學(xué)-麥迪遜大學(xué)化學(xué)教授薩姆·蓋爾曼(Sam Gellman)說,“我認(rèn)為,大多數(shù)分子科學(xué)家都認(rèn)為這種肽與受體結(jié)合為單一的理想形狀。”
蓋爾曼補(bǔ)充說:“我們要說的是,這兩個單元之間理想的相互作用的設(shè)想可能過于簡單化了。為了有效,這種肽需要以特定的方式保持移動性。”
這項(xiàng)工作是由布賴恩·凱里在蓋爾曼實(shí)驗(yàn)室當(dāng)博士生時領(lǐng)導(dǎo)的。
許多激素是多肽,包括胰島素和GLP-1.這些肽提供了關(guān)鍵信息影響新陳代謝的細(xì)胞,如通過控制血糖。肽通過與細(xì)胞外的特殊受體蛋白結(jié)合和激活來傳遞這一信息。
生物學(xué)家經(jīng)常把肽想象成一把鑰匙,可以插入和轉(zhuǎn)動受體的鎖。就像鑰匙一樣,正確的形狀是肽正常工作的關(guān)鍵。
制藥商經(jīng)常試圖調(diào)整肽的形狀,使其成為一種更好的藥物。因?yàn)镚LP-1采用了螺旋結(jié)構(gòu),所以假設(shè)強(qiáng)迫肽更螺旋可能會使GLP-1更好地激活體內(nèi)的靶子。
然而,當(dāng)凱里設(shè)計(jì)GLP-1樣肽以更好地形成這種螺旋形狀時,他發(fā)現(xiàn)它們的效力較低。
為了挖掘這一意想不到的發(fā)現(xiàn),凱里設(shè)計(jì)并創(chuàng)造了一系列不同形狀的GLP-1品種進(jìn)行測試。利用天然肽中不存在的氨基酸,CARY能夠產(chǎn)生兩種形狀。一種是螺旋形的,而另一種是在靠近一端的嚴(yán)重角度彎曲。
當(dāng)研究小組測試這些不同的形狀時,他們發(fā)現(xiàn)了一個謎題:螺旋肽與受體緊密結(jié)合,但很難激活它;扭結(jié)的蛋白質(zhì)結(jié)合較弱,但最終對接時有效地激活了受體。
為了解決這個難題,該小組提出了一個新的模型,GLP-1可能如何工作。在這個模型中,GLP-1綁定并激活它的目標(biāo)作為螺旋-正確形狀的鑰匙,以適應(yīng)鎖。然后,GLP-1可以切換到一個新的形狀與扭結(jié)接近尾端.該扭結(jié)幫助重置GLP-1的細(xì)胞目標(biāo),準(zhǔn)備它發(fā)送一個新的信號。然后,肽可以切換回一個螺旋,重新完全靠岸,并再次激活目標(biāo)。
蓋爾曼說:“通過來回移動,但永遠(yuǎn)不會完全脫離受體,你就可以保持信號傳遞,并且作為一種信號誘導(dǎo)肽更有效。”
只有能夠來回切換的肽才能完成這一壯舉。
這一模型得到了數(shù)據(jù)的支持,該數(shù)據(jù)顯示GLP-1樣肽以兩種不同的形狀與其受體結(jié)合。這種被稱為Cryo-EM的不同蛋白質(zhì)形態(tài)的分子水平成像,幫助科學(xué)家們了解了生物機(jī)械是如何結(jié)合在一起發(fā)揮作用的。
Gellman說:“看到Cryo-EM結(jié)構(gòu)和認(rèn)識到有兩種狀態(tài)的喜悅,我們看到了強(qiáng)有力的證據(jù),證明在這里還有第二種狀態(tài)起著功能性的作用。”
展望未來,蓋爾曼說,制藥商應(yīng)該考慮他們所選擇的多肽是否同樣能從采用多種形狀中獲益。
他說:“我們通常會想出一個理想的架構(gòu),而我們正試圖取得這個結(jié)構(gòu)。但從這些結(jié)果我可以得出結(jié)論,最有效的方法實(shí)際上是確保你保持特定的靈活性模式。”
“如果你有這個想法,那么你會以不同的方式看待這個分子,”他補(bǔ)充道。