糖尿病(DM)是一種慢性代謝疾病，由于缺乏胰島素(T1D)或胰島素抵抗(T2D)，血糖水平持續(xù)升高。糖尿病在美國的發(fā)病率在過去幾十年里一直在上升，如果不加以適當的治療，就會造成很大的疾病負擔。如果不能通過嚴格的血糖控制和藥物依從來妥善管理這一疾病，就會導致微血管和大血管損傷，導致器官并發(fā)癥和高死亡率。
 

 

　　目前治療T2D的藥物有胰島素、二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、葡萄糖共轉運體-2(SGLT2)抑制劑和二肽酰肽酶-4(DPP-4)抑制劑。令人鼓舞的是，其中一些藥物，即SGLT2抑制劑和GLP-1激動劑，在心血管和腎功能方面顯示出了額外的好處。這種療法允許提供者用一種藥物來治療多種疾病。雖然已建立的治療方法繼續(xù)顯示出不同的益處，但有幾種具有不同作用機制的新藥顯示出進一步防治這種慢性疾病的潛力。

 

　　硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)是一種葡萄糖調節(jié)蛋白，參與胰腺β細胞凋亡，提示β細胞毒性。TXNIP促進β細胞內的氧化應激，通過在G0/G1期引起細胞周期阻滯而誘導抗增殖作用。這最終增加了成纖維細胞和心肌細胞凋亡的風險。

 

　　高糖刺激TXNIP轉錄，導致TXNIPmRNA表達升高。聯(lián)合起來，這些TXNIP對身體的有害影響可能表明與糖尿病相關的葡萄糖毒性β細胞死亡的因果關系。許多研究已經在小鼠身上進行，以探討TXNIP基因的突變或去除的益處。在Thielen和Shalev撰寫的一份報告中，小鼠體內去除該基因增加了β細胞質量，減少了β細胞凋亡，提高了胰島素水平，并被證明可以預防1型和2型糖尿病。Chen等人撰寫的另一份報告指出，TXNIP缺乏的小鼠沒有葡萄糖毒性的β細胞凋亡。

 

　　由于這一新的機制可能是了解糖尿病β細胞丟失的重要機制，其他具有抗TXNIP活性的藥物正被研究用于糖尿病的治療。例如，非二氫吡啶鈣通道阻斷劑維拉帕米通過阻斷L型和T型鈣通道和減少細胞內鈣離子，對TXNIP的表達具有抑制作用。一項小型研究(n=44)評價維拉帕米對服用二甲雙胍和谷丙轉氨酶的T2D患者空腹血糖(FBG)、血紅蛋白A1c(HbA1c)和血脂譜的安全性和有效性。結果表明，A1c在3個月后顯著下降0.5%，但FBG和血脂變化無統(tǒng)計學意義。雖然這些結果表明TXNIP可能是治療糖尿病和心臟代謝疾病的一個合適的治療靶點，但還需要更多的試驗來進一步證實這一治療效果。

 

　　另一種用于治療糖尿病的TXNIP抑制劑分子是SRI-37330.體內研究表明，SRI-37330抑制TXNIPin小鼠、大鼠和人胰島細胞的表達和信號轉導。通過預防TXNIP的誘導，SRI-37330降低了肝臟葡萄糖生成，逆轉了肝臟脂肪變性。該藥物仍在體內進行研究，尚未在人體內進行安全性和有效性的臨床試驗，但已證明對人胰島細胞具有高效率，對小鼠的副作用最小。

 

　　TXNIP的表達也可能與糖尿病的共患病有關，如非酒精性脂肪肝(NAFLD)。其中一種途徑是TXNIP-蛋白精氨酸甲基轉移酶-1(PRMT 1)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ-共激活物α(PGC-1α)，最終導致肝細胞內脂肪的積累。在此級聯(lián)過程中，脂肪酸水平升高導致TXNIP過度表達，從而誘導TXNIP-PRMT 1相互作用。這種相互作用誘導了PGC-1α的表達，這是一種在肝臟中發(fā)現的代謝調節(jié)劑.PGC--1α的增加反映在代謝綜合征和脂肪肝中.

 

　　一種治療組合--別嘌呤醇和槲皮素--正在T1D大鼠身上進行研究，并評估其在NAFLD中的潛力。兩種藥物均有明顯的抑制TXNIP活性。這項研究的結果表明，這種組合降低血糖水平，肝應激，炎癥和脂肪變性。

 

　　這些研究為這種抑制TXNIP的新方法帶來了光明，它可以防止β細胞丟失，保護β細胞功能，從而潛在地促進糖尿病的治療及其并發(fā)癥的發(fā)生。這種蛋白的抑制有望增加β細胞質量，甚至可能逆轉T1D和T2D的有害效應。盡管仍有必要進行廣泛的研究，但最近的這些發(fā)現可能為藥物靶向開辟一條創(chuàng)新的途徑。