1型糖尿病(T1DM)是由于胰島β-細胞功能嚴重受損而導致患者血糖變異性增高的一種進展性疾病。然而，T1DM患者的α細胞功能也受到損害，其特點是空腹和餐后胰高血糖素分泌異常。根據最近的研究，這種異常的胰高血糖素分泌在T1DM患者的高血糖、胰島素所致低血糖和運動相關低血糖中起著越來越重要的作用。隨著連續血糖監測系統的應用，數十種指標能夠對血糖變異性進行評估，這是T1DM患者血糖控制的重要組成部分。有越來越多的證據表明胰高血糖素分泌對T1DM患者血糖變異性的貢獻，這可能促進新的治療策略的發展，以減輕與異常胰高血糖素分泌相關的血糖變異性。
 

 

 

　　為什么要進行這項研究？

 

　　胰高血糖素分泌異常也有助于T1DM的發生。

 

　　胰高血糖素分泌在T1DM患者血糖變異性中的作用尚未闡明。

 

　　從研究中學到了什么？

 

　　除了β-細胞功能障礙外，胰高血糖素分泌異常也會導致1型糖尿病患者的血糖變異性。

 

　　胰高血糖素抑制或失活可能是潛在的治療優勢比胰島素單藥。

 

 

　　1型糖尿病(T1DM)是一種由胰島β細胞破壞導致胰島素缺乏的慢性免疫介導的疾病。多種遺傳和環境因素參與了β細胞靶向自身免疫過程和β-細胞功能障礙的發展。然而，α-細胞功能和基因表達在T1DM中也受到損害。α-細胞功能障礙可加重因胰高血糖素異常升高而引起的高血糖，以及由于反調節失敗導致的胰高血糖素不足所致低血糖。如胰高血糖素分泌受損，使T1DM患者更容易發生胰島素所致低血糖，餐后高血糖與高血糖相關。

 

　　胰高血糖素是胰高血糖素衍生肽激素，由胰島α細胞分泌，以及對營養素、激素、神經遞質和藥物的反應。胰高血糖素作為一種調節血糖的激素，可以抵消過多的胰島素作用，在維持血糖動態平衡方面發揮重要作用。正常人空腹時生理胰高血糖素水平為20-40pg/mL，是餐前水平的兩倍。相反，T1DM患者餐后高血糖和低血糖時胰高血糖素分泌不足。糖尿病的雙激素假說最早是由羅杰·昂格爾提出的，認為糖尿病和胰島素缺乏一樣多是由胰高血糖素過量引起的，它與T1DM的關系已經被知道近半個世紀了。近年來，有關T1DM鼠胰高血糖素受體的研究表明，胰高血糖素在調節血糖穩態方面起著重要作用，這為下面討論的臨床觀察提供了支持。

 

　　血糖變異性(GV)是T1DM患者血糖控制的重要組成部分，它可以代表存在過多的血糖漂移，因此，風險高血糖或低血糖。自20世紀90年代末以來，隨著連續葡萄糖監測系統(CGMS)的應用，數十項指標使T1DM患者的GV得以估計。有研究表明，GV與T1DM的糖尿病并發癥有關，但這仍然是有爭議的,并需要進一步的前瞻性研究來闡明使用CGM的糖尿病患者群體。此外，據報道GV影響T1DM患者的生活質量。最近的研究表明，T1DM的GV不僅與胰島素缺乏有關，而且部分是由于胰高血糖素分泌的異常動力學所致。

 

 

　　人們普遍認為，T1DM患者的胰高血糖素分泌異常會顯著影響血糖控制。即使在特殊階段，部分緩解(PR)期通常也被稱為“蜜月”，其特點是短暫的β細胞功能恢復和良好的血糖控制以及較低的胰島素需求。T1DM診斷后Pr較未緩解時更易出現胰高血糖素分泌下降。空腹和餐后狀態的胰高血糖素異常分泌是一種復雜的現象，在T1DM患者的高血糖和低血糖聚集中起著關鍵作用。

 

　　T1DM患者空腹胰高血糖素分泌的研究

 

　　通過對連續抽樣數據的比較，發現T1DM患者空腹胰高血糖素水平明顯升高。與非胰島素治療2型糖尿病(T2DM)的結果一致。不同病程的T1DM。然而，其他研究人員發現，新發T1DM患者空腹胰高血糖素濃度仍在健康控制參考范圍內超過12個月。對這些不完全一致的結果有多種解釋，如受試者、胰島素抵抗和檢測方法的不同，但肯定不是全部。胰島素抑制胰高血糖素的分泌是調節胰高血糖素分泌的核心機制。因此，空腹胰高血糖素的升高與T1DM的病程有關，這是可以理解的，這取決于β-細胞功能的下降率。此外，早期對無殘留β細胞功能的T1DM患者的研究表明，外源性胰島素可以抑制對其他胰高血糖素分泌的反應。正如所料，外源性胰島素輸注可抑制胰高血糖素的分泌。根據這些數據，可以觀察到外源性胰島素并不能使T1DM患者胰高血糖素分泌完全正常化。相反，在胰島素治療和較好控制的t1DM患者中，空腹胰高血糖素水平往往在正常范圍內，這表明僅在禁食狀態下不能檢測到高血糖。

 

　　餐后胰高血糖素在T1DM中的分泌

 

　　餐后高血糖在T1DM餐后高血糖的發生和維持中起重要作用，包括Lada(成人隱匿性自身免疫性糖尿病)和T2DM。早期研究顯示，餐后血漿胰高血糖素水平在診斷T1DM后5年內上升了160%，與餐后C肽呈負相關，這是評價β-細胞殘留功能的一項指標。進一步的研究還表明，在一些長期存在T1DM的個體中，殘留的β-細胞功能對餐后胰高血糖素有潛在的影響。最近對超過3年的T1DM的研究表明，餐后血糖高的患者餐后血漿胰高血糖素水平較高。可能會逐漸加重血糖控制。因此，餐后高血糖的逐漸加重趨勢與β-細胞功能的逐漸降低是一致的。耐人尋味的是，餐后胰高血糖素的異常增加，在T1DM患者口服葡萄糖試驗前達到正血糖時，無倒置現象。提示T1DM患者餐后高血糖與周圍血糖無關。此外，高血糖時胰高血糖素的分泌受到β細胞分泌胰島素、鋅和GABA的旁分泌機制的抑制。餐后血糖升高時，β-細胞被同時刺激.隨著β細胞功能的改變，T1DM患者不能完全抑制胰高血糖素的分泌。這可能導致餐后高血糖血癥，與動物實驗測得的葡萄糖調節胰高血糖素分泌的U型劑量-反應曲線相一致。這些發現說明餐后高血糖可引起胰高血糖素的分泌，進而加重餐后高血糖。當然，這會引發惡性循環。

 

　　胰高血糖素分泌與T1DM患者高血糖的關系

 

　　以往的研究清楚地表明，胰高血糖素的異常過度分泌在T1DM患者的高血糖中起著關鍵作用。早期研究據報道，餐后胰高血糖素增加了17%，C肽比診斷后第一年的基線水平下降了一半。對C肽陰性的T1DM患者的進一步研究表明，高血糖患者血漿胰高血糖素濃度可能較高，這與全胰切除術與T1DM完全缺乏內源性胰島素的研究相一致。有證據表明，胰高血糖素反應對餐后早期血糖漂移的影響與1型糖尿病患者殘留的β-細胞功能無關。綜上所述，有越來越多的證據表明，在相對胰島素缺乏的情況下，異常高血糖是T1DM患者高血糖的主要發病機制之一。

 

　　另一個有趣的現象是T1DM患者在患有糖尿病酮癥酸中毒時表現為高血糖血癥，這不僅導致了他們明顯的高血糖，而且也導致了他們的高酮血癥。在胰島素缺乏的情況下，胰高血糖素能增加肝臟葡萄糖和酮的生成。生長抑素，第一種胰高血糖素抑制劑，短暫停藥后T1DM患者血漿β-羥丁酸和葡萄糖水平降低。由于這些T1DM患者幾乎肯定失去了相當的β-細胞功能，因此將生長抑素的降血糖作用歸因于其對胰高血糖素分泌的抑制是合理的。此外，應用生長抑素類似物還可以使一些患者達到更好的血糖控制。抑制胰高血糖素的分泌可能同時增加胰島素敏感性。

 

　　胰高血糖素分泌與T1DM患者低血糖的關系

 

　　T1DM患者低血糖的風險很高：每年約有12%的患者出現嚴重低血糖并失去意識。胰島素所致低血糖是T1DM中過量外源性胰島素與胰高血糖素異常分泌相互作用的結果。這種低血糖是T1DM的主要并發癥，估計占T1DM患者總死亡率的4%。早期研究表明，胰高血糖素對低血糖的反應早在診斷T1DM后的第一個月就消失了。這與青年T1DM低血糖時胰高血糖素分泌異常的發現相一致。T1DM患者對低血糖的胰高血糖素反應與糖尿病病程有關，可在疾病早期被剝奪。快速剝奪胰高血糖素對低血糖反應的生理機制當然是多因素的。其中最重要的可能是低血糖時胰島素分泌的減少和胰高血糖素分泌的異常反調節。然而，這種反調節遵循了自主神經系統對低血糖的認識。早期研究表明，胰島交感神經的明顯缺失和糖尿病自主神經病變可能破壞T1DM患者對低血糖的認知功能。有趣的是，最近對患有T1DM的成年人的一項研究報告，低血糖意識受損與自主神經功能障礙或周圍神經病變無關。因此，胰高血糖素的異常分泌是胰島素低血糖病理生理過程中的關鍵成分之一，但確切的體內機制尚不清楚。

 

　　運動是糖尿病管理的基本組成部分。目前的指導方針建議，患有T1DM的人可以從體育活動中受益，應該向所有人推薦鍛煉。然而，運動相關管理的復雜性已成為許多T1DM患者在推薦水平上實現常規鍛煉的主要障礙。雖然T1DM患者的平均峰值胰高血糖素水平和AUC(曲線下面積)胰高血糖素水平在運動過程中與健康對照組之間差異不大，低血糖發作會影響胰高血糖素的分泌。因此，在運動中添加胰高血糖素可能有很大的降低低血糖的潛力。低劑量胰高血糖素對運動所致低血糖的預防作用強于減少胰島素用量，且干預后高血糖的發生率低于碳水化合物補充量。人工胰腺，胰島素和胰高血糖素與CGM聯合儲存和輸送，是治療T1DM的一種非常有效和安全的方法。雙激素人工胰腺在運動期間血糖控制方面比單激素人工胰腺在T1DM患者中有更好的實用性。

 

 

　　GV是T1DM患者血糖控制的重要組成部分，與血糖變化時胰島素缺乏和胰高血糖素異常分泌密切相關，如低血糖反應不足和高血糖時相對高血糖。這些異常的胰高血糖素分泌可能與T1DM患者的GV有關，這是一個嚴重的臨床問題，也是評價血糖控制質量的主要考慮因素。GV從糖尿病前期逐漸升高到晚期T2DM，在T1DM中明顯增高。此外，CGM的增加提供了數十種變化指標，并允許在一天內和一天內測量和觀察GV，這是一種更嚴格和更有價值的方法來評估日常生活中的血糖控制。因此，闡明T1DM患者胰高血糖素分泌對GV的貢獻可能促進新治療策略的發展，最終可以減輕GV相關的異常胰高血糖素分泌。

 

　　胰高血糖素分泌與血糖變異性的CGM計算

 

　　探討不同病程T1DM患者胰高血糖素異常分泌與GV的關系，分析空腹胰高血糖素水平與血糖標準差(SD)、血糖漂移平均振幅(MAGE)的相關性。如上所述，在胰島素治療和較好控制的T1DM患者中，空腹胰高血糖素水平很容易處于正常范圍內。空腹胰高血糖素可反映血糖控制狀況，有可能作為預測GV的指標。進一步的研究表明，GV的某些參數與精氨酸刺激的T1DM餐后胰高血糖素分泌反應呈正相關，而不存在任何內源性胰島素。75在本研究中，高AUC胰高血糖素患者有較高的SD和MAGE。此外，最近的研究也顯示GV和AUC胰高血糖素的測定與精氨酸刺激試驗呈正相關，AUC胰高血糖素與SD呈顯著正相關。此外，GV的其他測量指標如MOD(絕對平均日差)和LBGI(低血糖指數)也與T1DM患者的AUC胰高血糖素顯著相關。從以上研究可以看出，空腹胰高血糖素、餐后胰高血糖素和胰高血糖素的AUC均與GV密切相關。此外，據報道GV指標是胰高血糖素分泌異常的預測因子。Cv(變異系數)和COGA(持續總凈血糖作用)與血糖進行性下降時胰高血糖素濃度的變化有關，可能是T1DM患者對胰島素誘導的低血糖反應受損的預測因子。

 

　　根據對T1DM患者的上述研究結果，β-細胞對高血糖的反應性和α-細胞對低血糖的反應功能障礙可能導致CGM所顯示的GV升高，且異常胰高血糖素分泌的貢獻是不可忽視的。

 

　　胰高血糖素抑制或失活與葡萄糖變異性遷移

 

　　上述發現提示，胰高血糖素抑制或失活可能是潛在的治療優勢的基礎上，胰島素單藥治療。GLP-1類似物利拉格利特輔助胰島素治療對控制良好的T1DM有效，其特點是減少血糖漂移和胰島素劑量。另外，哌啶肽的加入比利糖甙具有更有效的抑制餐后胰高血糖素分泌的能力。同樣，與基線和對照組相比，阿克那替德治療組患者精氨酸刺激的胰高血糖素分泌明顯減少，同時MAGE和CV降低，但在低血糖時對胰高血糖素沒有影響。然而，DPP-4抑制劑vildagliptin聯合胰島素治療T1DM，在低血糖時仍保持胰高血糖素的反調節作用，而改善血糖漂移，至少部分原因是抑制餐后胰高血糖素的分泌。另一項研究也顯示，在林格利丁組，AUC胰高血糖素降低，GV和胰島素需求的變化，盡管沒有統計學意義，畢竟這是一個小規模的研究。此外，胰高血糖素的加入也可能有很大的改善血糖控制的潛力。例如，與胰島素泵治療相比，雙激素人工胰腺改善了青春期前兒童的平均血糖水平，降低了低血糖。此外，T1DM患者顯示出絕對的胰高血糖素濃度和整個晚上胰高血糖素水平的下降，與健康對照者相當。雙激素人工胰腺系統的應用也比傳統的T1DM治療提供了更好的隔夜血糖控制。

 

 

　　胰高血糖素是葡萄糖穩態的關鍵調節因子。而T1DM患者的胰高血糖素分泌異常是異質性的，且在病程中不固定，即使在血糖控制嚴密的患者，血糖控制不良也會從這些變化中產生。胰高血糖素異常分泌的影響包括高血糖，尤其是餐后高血糖，以及胰高血糖素分泌不足引起的低血糖。旨在改善胰高血糖素分泌異常的新興療法有望減輕GV。

 

　　當然，挑戰在于解釋T1DM患者中胰高血糖素濃度的研究結果。RIA試劑盒使用抗胰高血糖素C末端區域的多克隆抗體，該抗體將與胰高血糖素原、截短形式的胰高血糖素和其他也含有此C端區的片段發生交叉反應。隨后，隨著雙夾心ELISA試劑盒的出現，這些抗胰高血糖素C端和N端區的單克隆抗體提供了更高的準確性，并有能力檢測微小的變化，但對其他片段的交叉反應性很小。因此，T1DM患者的胰高血糖素異常分泌需要根據RIA試劑盒的結果加以修正。其次，胰高血糖素分泌研究結果不一致的原因之一可能是MMTT、口服葡萄糖、精氨酸刺激等不同試驗中不同氨基酸組成的刺激作用，因此迫切需要建立胰高血糖素的標準化檢測方法，選擇科學、合理地刺激和檢測胰高血糖素的方法具有重要意義。

 

　　此外，T1DM是一種進行性疾病，對T1DM不同階段異常胰高血糖素分泌的深入研究，由于在胰島素分泌和高血糖明顯下降之前無法早期診斷而受到阻礙。因此，需要在不同階段進行大樣本的前瞻性多中心研究，尤其是糖尿病前期和T1DM一級親屬，以證實目前的發現。