在整個(gè)新冠肺炎疫情,臨床醫(yī)生注意到,某些患者患嚴(yán)重疾病或死于冠狀病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)特別高。尤其是糖尿病患者,來自U-M的新研究揭示了這可能是為什么,并為潛在的療法帶來了希望。
罪魁禍?zhǔn)姿坪跏且环N叫做SETDB2的酶。這種酶與糖尿病患者身上不愈合的炎癥傷口有關(guān)。密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)系外科、微生物學(xué)和免疫學(xué)的凱瑟琳·加拉格爾醫(yī)學(xué)博士的實(shí)驗(yàn)室里,醫(yī)學(xué)博士w .詹姆斯·梅爾文和他的同事們決定探索這種酶和他們?cè)贗CU親眼目睹的COVID患者失控炎癥之間的可能聯(lián)系。
從冠狀病毒感染的小鼠模型開始,他們發(fā)現(xiàn)糖尿病感染小鼠中參與炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞(稱為巨噬細(xì)胞)中的SETDB2減少。他們后來在糖尿病和嚴(yán)重新冠肺炎患者血液中的單核巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。
“我們認(rèn)為我們有理由解釋為什么這些患者會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴,”梅爾文說。
梅爾文和加拉格爾指出,在小鼠和人類模型中,隨著SETDB2下降,炎癥反應(yīng)上升。此外,他們揭示了一種稱為JAK1/STAT3的途徑在冠狀病毒感染期間調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的SETDB2。
綜上所述,這些結(jié)果指出了一條潛在的治療途徑。實(shí)驗(yàn)室以前的發(fā)現(xiàn)表明,干擾素,一種對(duì)病毒免疫很重要的細(xì)胞因子,在傷口愈合時(shí)增加了SETDB2。在他們的新研究中,他們發(fā)現(xiàn),與沒有糖尿病的患者相比,重癥監(jiān)護(hù)室中患有糖尿病和嚴(yán)重新冠肺炎的患者血清中的干擾素-β水平降低了。
加拉格爾說:“整個(gè)疫情都在研究干擾素作為一種潛在的療法,人們?cè)趪L試提高或降低干擾素水平之間來回努力。"我的感覺是,它作為一種療法的功效將是病人和時(shí)間特異性的."
為了測(cè)試這一點(diǎn),研究小組給冠狀病毒感染的糖尿病小鼠施用了干擾素β,發(fā)現(xiàn)它們能夠增加SETDB2并減少炎癥細(xì)胞因子。
加拉格爾解釋說:“我們正試圖找到控制SETDB2的因素,setdb 2是許多炎癥細(xì)胞因子的主要調(diào)節(jié)因子,這些細(xì)胞因子在新冠肺炎有所增加,如IL-1B、TNFα和IL-6。”。
“從上游來看,是什么在控制SETDB2,干擾素在頂端,JaK1和STAT3在中間。干擾素增加了這兩者,以某種級(jí)聯(lián)方式增加了SETDB2。”
她補(bǔ)充說,這一點(diǎn)很重要,因?yàn)樽R(shí)別途徑提供了其他靶向酶的潛在方法。
梅爾文和加拉格爾希望這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)將為正在進(jìn)行的新冠肺炎干擾素或其他通路下游成分(包括表觀遺傳靶點(diǎn))的臨床試驗(yàn)提供信息。他們的工作也強(qiáng)調(diào)了需要了解治療的時(shí)機(jī)和細(xì)胞特異性,并根據(jù)患者的潛在狀況調(diào)整其應(yīng)用,特別是糖尿病患者。
梅爾文說:“我們的研究表明,如果我們能夠針對(duì)糖尿病患者使用干擾素,特別是在感染的早期,可能會(huì)有很大的不同。”