大阪市立大學在新發現中提出了一種將糖尿病與阿爾茨海默病聯系起來的可能機制，即血液中的β淀粉樣蛋白來自胰腺和肝臟等外周器官，而不僅僅是大腦，并通過抑制胰島素分泌來幫助清除血糖。
 

 

　　一個研究小組發現，血液中檢測到的淀粉樣β蛋白(Aβ)是由外周組織(胰腺、脂肪組織、骨骼肌、肝臟等)分泌的。)對葡萄糖和胰島素敏感。此外，外周組織分泌的Aβ作為胰腺β細胞的調節劑抑制胰島素分泌。這項研究的結果表明，血液Aβ水平隨著飲食的變化而顯著波動，當使用血液樣本作為阿爾茨海默病的診斷標志時，需要特別小心，例如在禁食期間采集血液樣本。

 

　　研究人員已經確定血液中檢測到的淀粉樣β(aβ)源自外周組織，該肽作用于胰腺β細胞以抑制胰島素分泌，從而調節血糖水平。這項研究敦促我們在使用血液Aβ水平作為阿爾茨海默病(AD)的診斷標志時要小心，發表在美國國家科學院院刊(PNAS)，美國國家科學院的官方期刊。

 

　　大阪市立大學醫學研究生院轉化神經科學系教授Takami Tomiyama說:“這項工作在大約11年后終于發表了。"這不僅是一項學術發現，而且對我們如何診斷AD也有意義."

 

　　在已知的基礎上，這項研究試圖探索一些未知。首先，由于AD是由Aβ在腦中的累積引起的，因此認為血液中的Aβ水平反映了腦中的病理，并且目前被用作診斷標記。然而，Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP)通過兩種酶(β-和γ-分泌酶)的作用產生的，這種機制在許多身體的外周組織中表達，而不僅僅是在大腦中，導致血液Aβ的來源仍然未知。第二，流行病學研究表明二型糖尿病是AD發展的一個強風險因素，然而這兩種疾病之間的聯系機制也一直困擾著研究人員。

 

　　“在我們以前對注射葡萄糖的小鼠的研究中，”Tomiyama教授解釋說，“我們顯示葡萄糖和胰島素的短暫增加在15分鐘達到峰值，但血液Aβ水平在大約30-120分鐘后達到峰值。”此外，以前的研究表明，口服葡萄糖可增加AD患者的血液Aβ水平。這些發現使教授和他的研究團隊探索了血液Aβ是由外周組織(胰腺、脂肪組織、骨骼肌、肝臟等)分泌的假設。)并且它可能有助于葡萄糖和胰島素的代謝。

 

　　首先，他們檢測了葡萄糖和胰島素對禁食16小時的小鼠血液Aβ水平的影響。在注射后0、15、30、45、60、120和180分鐘間隔從尾靜脈收集的血液樣本顯示葡萄糖、胰島素和Aβ短暫增加，證實了先前的研究。

 

　　接下來，他們通過給不能產生Aβ的禁食小鼠(稱為APP敲除小鼠)施用Aβ和葡萄糖，探索Aβ對血液胰島素水平的影響。隨著時間的推移，測量血液樣本中的胰島素發現，Aβ抑制了葡萄糖刺激的胰島素升高。

 

　　鑒于血液Aβ水平在引入葡萄糖和胰島素后立即發生變化，研究小組重點關注小鼠胰腺、脂肪組織、骨骼肌、肝臟和腎臟，以確定血液Aβ的來源。他們向分離的肝臟外周組織中加入葡萄糖和胰島素，并測量分泌的Aβ。結果顯示，葡萄糖刺激時胰腺分泌Aβ，胰島素刺激時脂肪組織、骨骼肌和肝臟分泌aβ。不參與葡萄糖或胰島素代謝的腎臟在兩種刺激下都不分泌Aβ。他們還發現，當葡萄糖和Aβ加入胰腺組織時，分泌的胰島素水平受到抑制。

 

　　既然血液中Aβ的來源已經被闡明，研究小組希望將Aβ定位在所研究的外周組織中。“這將闡明與Aβ相關的細胞，”Tomiyama教授補充道。“除了為我們的發現提供進一步的驗證，這將為我們提供一個更詳細的圖片，從中我們可以得出結論，連接二型糖尿病和AD的可能機制。”

 

　　使用免疫組織化學來利用抗體與某些蛋白質結合的事實，研究小組從胰腺組織開始，只在胰島素(β細胞)中檢測aβ。研究小組還發現，注射葡萄糖的小鼠的β細胞對Aβ和胰島素的免疫反應較少，這表明在禁食期間，aβ和胰島素儲存在β細胞中，然后在葡萄糖的刺激下釋放到循環中。類似地，制備每個胰島素靶向器官的組織切片，并對Aβ和每個組織特異性的生物活性物質(稱為器官因子)進行免疫染色。在所有受試器官組織的器官因子中都發現了Aβ，當用胰島素刺激時，免疫反應較弱。

 

　　“我們的發現表明，Aβ和器官因子在禁食期間儲存，并在胰島素刺激下釋放到循環中，”Tomiyama教授補充說。“我們希望在未來的工作中全面了解外周Aβ的器官因子作用。”

 

　　除了解釋血液中Aβ的來源，研究結果還提出了一種機制，即二型糖尿病是AD發展的一個強風險因素。在糖尿病中，由于高水平的葡萄糖和胰島素，血液中的Aβ水平不斷升高。這抑制了Aβ離開大腦到達外周(通過血腦屏障并由體液流經被稱為淋巴系統的腦實質進行轉運)，導致Aβ在大腦中積累并發展為AD。

 

　　“從這項研究中可以收集到其他更實際的建議，”Tomiyama教授總結道，“我們的數據表明，由于血液Aβ水平隨著飲食的變化而顯著波動，因此在用血液Aβ診斷AD時應特別小心。”